轉自：制藥在線    時間：2015-3-4

    2014年，很多公司的新藥都表現出很好的發展勢頭，相比2014,2015年將有更多有潛力的熱銷藥物進入市場。比如治賽諾菲公司用于治療糖尿病的Toujeo、Vertex制藥公司用于治療囊性纖維化的lumacaftor+ivacaftor等等，今天我們就來總結盤點一下。

   2015年值得關注的方面

   與2014年相比，預期今年將有更多有潛力的熱銷藥物進入市場。它們中大多數藥物在2019年的預測銷售額介于10億美元和30億美元之間，然而三種藥物的預定銷售額將超過這一范圍，在2019年的預測銷售額分別為：百時美施貴寶公司（BMS）的黑色素瘤治療藥物Opdivo （nivolumab）為56.84億美元；再生元制藥公司和賽諾菲用于治療高膽固醇血癥的Praluent （alirocumab）為44.14億美元；諾華用于治療慢性心力衰竭的治療藥物LCZ-696 （sacubitril和纈沙坦）為37.31億美元。這一年中，其他預期熱銷新藥（以及它們在2019年的預測銷售額）為：輝瑞的乳腺癌治療藥物Ibrance （palbociclib）（27.56億美元）；Vertex制藥公司用于治療囊性纖維化的lumacaftor+ivacaftor（27.37億美元）；AbbVie用于治療丙肝的Viekira Pak （veruprevir、利托那韋、ombitasvir和dasabuvir）（25億美元）；Amgen和Astellas制藥公司用于治療高膽固醇血癥/高脂血癥的evolocumab（18.62億美元）；默克公司用于抗人類乳頭瘤病毒（HPV）的Gardasil 9疫苗（16.37億美元）；大冢制藥公司和Lundbeck公司用于治療精神分裂癥和抑郁的brexpiprazole（13.53億美元）；賽諾菲公司用于治療糖尿病的Toujeo （新甘精胰島素制劑）（12.65億美元）；諾華用于治療銀屑病和銀屑病關節炎的Cosentyx （secukinumab）（10.82億美元）。

    用于治療黑色素瘤和非小細胞肺癌的OPDIVO

    雖然Opdivo于2014年9月在日本上市，然而它在美國市場上被預定為熱銷藥物，預計在2015年前半年達到這一預期。2014年12月下旬，PD-1免疫檢查點抑制劑Opdivo在美國獲批，比2015年3月的PDUFA日期提前了三個月，用于治療不能手術切除或病情惡化的轉移性黑色素瘤，已在2015年2月上市。審批基于III期CheckMate037試驗所得數據，該試驗中，使用Opdivo后的整體緩解率為32%，與之相比，研究者所選擇的化療整體緩解率為11%。2014年9月輝瑞向歐盟提交了一份治療黑色素瘤的文件，并已接受加速評估。此外，2014年4月，用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）的滾動BLA已經在美國啟動；早在2015年1月，Opdivo的一項III期NSCLC 試驗已停止，因為與對照藥物相比，它已達到了總生存期的優效性終點。

    Opdivo的預測銷售額已從這一年的6.521億美元增至2019年的56.84億美元，其中有50.13億美元來自日本之外的市場，如美國。

    它將與默克公司的PD-1抑制劑Keytruda （pembrolizumab）競爭，后者在2014年加速進入美國市場，該年年初實施III期試驗，然后加速審批，9月上市。Keytruda在2019年的預測銷售額達到34.66億美元。同Opdivo一樣，針對黑色素瘤治療的歐盟審批正在進行中。2015年1月，默克宣布將加快向美國提供NSCLC的審批文件，預期將在2015年中期申請。由于2014年10月FDA將Keytruda指定為突破性治療，因此NSCLC可能會在2015年上市。

    PRALUENT和EVOLOCUMAB：用于治療高膽固醇血癥的兩種PCSK9抑制劑

    賽諾菲/再生元和Amgen/Astellas的PCSK9抑制劑Praluent和evolocumab將競爭成為下一種降膽固醇熱銷藥物。Evolocumab在2014年8月首次領先，其時，它已成為首批向美國提交許可申請文件的兩種藥物中的一種。2014年11月，美國已收到此文件并對其實施評審，PDUFA日期為2015年8月27日；一份在2014年9月提交的針對血脂異常治療的歐盟審批文件仍在進行中。許多III期試驗已證明evolocumab治療12周后降低膽固醇水平的能力。然而，Praluent（2014年末向美國提交審批文件）在2015年1月再次領先，其時，文件獲得優先評審權，PDUFA日期為2015年7月24日。藥物還有一些別的優點，表現為在III期試驗中可降低不良心血管結局發生率，如心源性死亡、心肌梗死和卒中。歐盟在2015年1月也收到Praluent的評審申請文件。2019年Praluent的預測銷售額為44.14億美元，evolocumab為18.62億美元。

    用于治療慢性心力衰竭的LCZ-696

    2014年第四季度，諾華已將這一首創新藥血管緊張素受體腎胰島素殘基溶酶抑制劑的文件提交給美國和歐盟，以求獲批用于治療射血分數降低的慢性心力衰竭，預期將在2015年末獲知審批決定。2014年11月，在歐洲對該藥物實施加速評估，這將明顯縮短歐盟評審時程。

    文件基于LCZ- 696與依那普利相對比的PARADIGM-HF試驗數據，已提前中止該試驗，因為數據顯示：與接受enalapril治療的患者相比，接受LCZ-696治療的患者生存時間較長，且未因心力衰竭而住院。5個月后（即2014年8月）的報告數據表明LCZ-696在降低心血管死亡風險（降低20%）、因心力衰竭住院的風險（降低21%）和全因死亡率（降低16%）方面比enalapril有效。計劃在2019年或之后提交監管文件，從而將射血分數不變的慢性心力衰竭納入藥物的適應證。預計LCZ-696在2015年的預測銷售額為1.109億美元，2019年增至37.31億美元。

    用于治療乳腺癌的IBRANCE

    2014年8月，輝瑞公司針對它的周期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑Ibrance向美國提交申請文件，用于患有ER+ HER2-晚期乳腺癌絕經后婦女的治療，這些婦女既往未接受過全身性治療；美國對文件實施加速審批，且藥物將在2015年2月上市。II期PALOMA-1試驗（文件基于該試驗）中，與來曲唑相比，Ibrance+芳香酶抑制劑來曲唑幾乎使無進展生存期增加一倍（分別為（10.2和20.2個月）。一項中期分析中，總生存期在數值上有所改善，但無意義，然而，一旦生存期事件進一步增加，則還將實施一項隨訪分析，假定III期數據和II期試驗結果一樣好，則Ibrance可成為這一治療條件下的治療選擇。該藥在2019年的預測銷售額為27.56億美元。

    用于治療囊性纖維化的LUMACAFTOR+IVACAFTOR

    2014年11月，Vertex已為lumacaftor/ivacaftor協同制劑的NDA和MAA提交了一份申請，用于12歲及以上囊性纖維化患者的治療，這些患者的CFTR基因中有純合子F508del突變。已獲批對MAA實施加速評估，Vertex還請求在美國獲得優先評審權；2015年1月，FDA批準了申請，并將PDUFA日期設定為2015年7月5日。這些文件受到III期TRAFFIC和TRANSPORT試驗結果的支持；這兩項研究在2014年6月報告的集中數據顯示已達到主要終點，這一主要終點是24周結束時，預期FEV1比例相對于基線改變的絕對值均值。Lumacaftor/ivacaftor在2019年的預測銷售額為2737億美元，超過了Vertex的Kalydeco（ivacaftor），后者于2012年在美國和歐盟上市，預期在2019年的銷售額為11.75億美元。

    用于治療丙肝的VIEKIRA PAK

    AbbVie的Viekira Pak是治療丙肝的全口服無干擾素方案，該方案將NS3/4A蛋白酶抑制劑veruprevir、增強劑和NS5A抑制劑ombitasvir制成協同制劑，并與NS5B聚合酶抑制劑dasabuvir伴隨給藥。在III期試驗中觀察到95%-100%的治愈率，包括未接受過治療和已接受過治療的患者，以及患有代償性肝硬化的患者。基于這些數據，方案在2014年12月獲得美國許可，與或不與利巴韋林聯合用藥，用于治療基因型1 HCV。2014年5月向歐洲提出申請；歐洲國家對文件實施加速評估，且該藥在2015年1月獲得許可，同或不同利巴韋林聯合給藥，用于治療基因型1 HCV，以及與利巴韋林聯合給藥，用于治療基因型4 HCV。預計該藥將在2015年第一季度在歐洲上市。預計該年還將向日本提交申請文件。

    每日最少服用4片的Viekira Pak方案將面臨每日服用一片的Harvoni激烈競爭；當前，預計Viekira Pak在2019年的預測銷售額為25億美元，Harvoni為66.97億美元。價格談判在藥物間的競爭中較突出，Viekira Pak進入市場的每療程價格為83319美元，與之相比，Harvoni的價格為94500美元。此外，AbbVie表示它將進一步降低價格：美國最大的藥品福利管理者Express Scripts在2014年12月同AbbVie簽署了一項協議，用Viekira Pak代替Harvoni，以作為ViekiraPak保密價格的回報，據說在歐盟某些地區每療程的價格介于51373和61000美元。隨后，藥品福利管理者CVS Health和醫療保險公司Anthem同Gilead簽署了一項協議，以優惠價格相對于Viekira Pak優先供應Harvoni，預期這兩項交易的交易額將包含這些優惠價格。兩種藥物也很有可能面臨默克公司的其他競爭，后者宣布計劃將加快開發丙肝聯合制劑grazoprevir/elbasvir，并計劃在2015年前半年向美國提交申請文件。普遍預測預期grazoprevir/elbasvir將在2016年首次銷售，預期2019年的銷售額為21.67億美元。

    預防HPV感染所使用的GARDASIL 9

    默克和賽諾菲？巴斯德公司在2006年將四價體Gardasil上市銷售，作為預防HPV感染及相關癌癥的首例上市疫苗；銷售額從該年的2.348億美元增至2013年的18.31億美元，但預計在2019年降至12.36億美元。Gardasil9是默克公司繼HPV疫苗后開發的新一代藥物，將HPV的預防亞型從4種增至9種。臨床數據表明Gardasil 9在預防由4種共有HCV類型引起的癌癥方面與原來的Gardasil一樣有效，且在預防由其他5種HPV類型引起的癌癥方面有97%的有效性。該藥是唯一一種經FDA批準的對抗這5種HPV類型的疫苗，可預防20%的宮頸癌。Gardasil9于2014年12月在美國獲得許可，計劃將在2015年2月上旬上市。提交給歐洲的申請文件正在接受評審。截至2019年，Gardasil 9的預測銷售額將達到16.37億美元。

    治療精神分裂癥和抑郁使用的BREXPIPRAZOLE

    于2014年7月向美國提交大冢和Lundbeck的口服5-羥色胺-多巴胺活性調節劑的申請文件，用于治療精神分裂癥，以及用作抑郁的輔助治療。申請文件基于三項精神分裂癥試驗和4項抑郁試驗所得數據。兩項III期精神分裂癥試驗中，4 mg/天的用藥相對于安慰劑明顯使癥狀得到改善。其中一項試驗中，2 mg/天的劑量效應顯著。在第三項II期精神分裂癥研究中，使用brexpiprazole時觀察到明顯改善，有臨床意義但沒有統計學意義。兩項III期抑郁研究表明藥物劑量為2或3mg時有明顯效應，II期研究中，有一項研究的1.5-mg劑量顯示出明顯效應。第二項II期試驗為其他研究的數據提供支持。2014年9月收到主管當局評審文件，PDUFA日期為2015年7月11日，計劃在該年向歐洲提交申請文件。預期該藥在2019年的銷售額為13.53億美元。

    用于治療糖尿病的TOUJEO

    賽諾菲公司發明了Toujeo，為該公司甘精胰島素產品來得時的一種容積較小的制劑，為皮下注射劑，用于治療1型和2型糖尿病。賽諾菲分別在2014年5月和2014年7月向歐洲和美國提交該藥申請文件，預期分別在2015年的第二季度和第一季度獲知這些地區主管當局的決定。2014年7月向日本提交申請文件。這些文件基于III期EDITION試驗項目所得數據，這些試驗證明藥物可使HbA1c相對于基線有所降低。

2013年來得時的銷售額為75.90億美元，預計在2014年達到最高值82.68億美元，然后逐漸降低至2019年的66.30億美元。Toujeo的預測銷售額不在這一范疇內，然而指定它們的銷售額在2019年增至12.65億美元。Toujeo將面臨來得時生物類似藥日益嚴峻的競爭，如禮來公司和勃林格殷格翰公司的Basaglar （Abasria），后者已獲得許可，并將在美國、歐盟和日本上市。

    用于治療銀屑病和銀屑病關節炎的COSENTYX

    Novartis公司的抗-IL-17A單克隆抗體Cosentyx于2014年12月在日本獲得許可，用于治療成年患者的銀屑病和銀屑病關節炎（對全身治療應答不充分）。2015年1月，該藥在美國和歐盟獲得許可，用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病，并計劃進一步提交治療銀屑病關節炎、強直性脊柱炎和葡萄膜炎的申請文件。在中度至重度斑塊狀銀屑病的4項III期試驗中，包括在FIXTURE研究中顯示相對于Enbrel （依那西普）的頭對頭優效性方面，Cosentyx達到它的主要終點。在多種抗銀屑病IL-17拮抗劑（如禮來公司的ixekizumab和Amgen/Kyowa Hakko Kirin/ AstraZeneca公司的brodalumab）中，預期該藥物是首例獲得銀屑病治療許可的藥物。Cosentyx的預測銷售額從2015年的1.2億美元增至2019年的10.82億美元。

總結

   這些潛在熱銷藥目前預測遠高于2014年的預期。這是否可預示藥物開發狀或熱銷模式的持久性尚待觀察。需要關注的關鍵動態為：免疫腫瘤學抗癌方法的發展情況、如何競爭成為下一個重要的膽固醇藥物、首創心力衰竭藥物的市場準入情況、使用更加方便的HCV全口服治療方案的市場準入情況。Opdivo和Keytruda將在免疫腫瘤學領域上演競賽，Praluent 和evolocumab將在膽固醇領域進行角逐，LCZ-696致力于在心力衰竭領域有所建樹，Gilead、AbbVie和默克將為占據HCV市場展開競爭。