轉自：國家食品藥品監督管理總局網站

為規范和指導普通口服固體制劑溶出度研究和化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》和《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》（見附件），現予以發布。

附件1

普通口服固體制劑溶出度試驗

技術指導原則

一、前言

本指導原則適用于普通口服固體制劑，包括以下內容：（1）溶出度試驗的一般要求；（2）根據生物藥劑學特性建立溶出度標準的方法；（3）溶出曲線比較的統計學方法；（4）體內生物等效性試驗豁免（即采用體外溶出度試驗代替體內生物等效性試驗）的一般考慮。

本指導原則還針對藥品的處方工藝在批準后發生變更時，如何通過溶出度試驗確認藥品質量和療效的一致性提出了建議。附錄對溶出度試驗的方法學、儀器和操作條件進行了概述。

二、背景

固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由于藥物的溶出和溶解對吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗有可能預測其體內行為。基于上述考慮，建立普通口服固體制劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗方法，有下列作用：

1.評價藥品批間質量的一致性；

2.指導新制劑的研發；

3.在藥品發生某些變更后（如處方、生產工藝、生產場所變更和生產工藝放大），確認藥品質量和療效的一致性。

在藥品批準過程中確定溶出度標準時，應考慮到藥物的溶解性、滲透性、溶出行為及藥代動力學特性等因素，以保證藥品批間質量的一致性、變更以及工藝放大前后藥品質量的一致性。

對于新藥申請，應提供關鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品以及其他人體試驗用樣品的體外溶出度數據。對于仿制藥申請，應在溶出曲線研究的基礎上制定溶出度標準。無論是新藥還是仿制藥申請，均應根據可接受的臨床試驗用樣品、生物利用度和/或生物等效性試驗用樣品的溶出度結果，制定溶出度標準。

三、生物藥劑學分類系統

根據藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學分類系統（BCS）（Amidon 1995）：

1類：高溶解性–高滲透性藥物

2類：低溶解性–高滲透性藥物

3類：高溶解性–低滲透性藥物

4類：低溶解性–低滲透性藥物

上述分類原則可作為制定體外溶出度質量標準的依據，也可用于預測能否建立良好的體內-體外相關性（IVIVC）。在37±1℃下，測定最高劑量單位的藥物在250mL pH值介于1.0和8.0之間的溶出介質中的濃度，當藥物的最高劑量除以以上介質中的藥物濃度小于或等于250mL時，可認為是高溶解性藥物。一般情況下，在胃腸道內穩定且吸收程度高于85%或有證據表明其良好滲透性的藥物，可認為是高滲透性藥物。

在禁食狀態下，胃內滯留（排空）T50%時間為15～20分鐘。對于高溶解性-高滲透性（1類）及某些情況下的高溶解性-低滲透性（3類）藥物制劑，以0.1mol/L HCl為介質，在適當的溶出度試驗條件下，15 分鐘的溶出度大于85%時，可認為藥物制劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即制劑的行為與溶液相似。在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物制劑溶出比胃排空時間慢，建議在多種介質中測定溶出曲線。

對于低溶解性-高滲透性藥物（2類），溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內外相關性。對于此類制劑，建議在多種介質中測定溶出曲線。

對于高溶解性-低滲透性藥物（3類），滲透是藥物吸收的限速步驟，可能不具有好的體內外相關性，吸收程度取決于溶出速率與腸轉運速率之比。

對于低溶解性-低滲透性藥物（4類），制備口服制劑比較困難。

四、溶出度標準的建立

建立體外溶出度標準的目的是保證藥品批間質量的一致性，并提示可能的體內生物利用度問題。對于新藥申請，應根據可接受的臨床試驗樣品、關鍵生物利用度試驗和/或生物等效性試驗用樣品的溶出數據以及藥品研發過程中的經驗，確定溶出度標準。如果穩定性研究批次、關鍵臨床試驗批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據穩定性研究用樣品的數據制定溶出度標準。

對于仿制藥申請，應根據可接受的生物等效性試驗用樣品的溶出數據，確定溶出度標準。一般仿制藥的溶出度標準應與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質差異，但證明體內生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標準。建立了藥品的溶出度標準后，藥品在有效期內均應符合該標準。

普通口服固體制劑可采用下列兩種溶出度控制方法：

1.單點檢測

可作為常規的質量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。

2. 兩點或多點檢測

（1）可反映制劑的溶出特征。

（2）作為某些類型藥物制劑的常規質量控制檢驗（如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物制劑）。

采用兩點或多點溶出度檢測法，能更好地反映制劑的特點，有助于質量控制。

（一）新化合物制劑溶出度標準的建立

考察藥物制劑的溶出度特征應考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa，同時，測定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數可能有助于溶出方法的選擇和建立。應采用關鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品的溶出度數據作為制定溶出度標準的依據。如果擬上市樣品與關鍵臨床試驗中所用樣品處方存在顯著差異，應比較兩種處方的溶出曲線并進行生物等效性試驗。

應在適當、溫和的試驗條件下進行溶出度試驗，比如籃法50～100 轉/分鐘或槳法50～75轉/分鐘，取樣間隔15分鐘，獲得藥品的溶出曲線，并在此基礎上制定溶出度標準。對于快速溶出的藥物制劑，可能需要以10分鐘或更短的間隔期取樣，以繪制獲得完整的溶出曲線。對于高溶解性（BCS 1類和3類）和快速溶出的藥物制劑，大多數情況下，標準中采用單點控制即可，取樣時間點一般為30～60分鐘，溶出限度通常應為不少于70％～85％。對于溶出較慢或水溶性差的藥物（BCS 2類），根據療效和/或副作用的特點，可采用兩點檢測法進行藥品的溶出控制，第一點在15分鐘，規定一個溶出度范圍，第二個取樣點（30、45或60分鐘）時的溶出量應不低于85%。藥品在整個有效期內均應符合制定的溶出度標準。如果制劑的溶出特性在儲存或運輸過程中發生改變，應根據該樣品與關鍵臨床試驗（或生物等效試驗）用樣品的生物等效性結果，決定是否變更溶出度標準。為了保證放大生產產品以及上市后發生變更的產品持續的批間生物等效性，其溶出曲線應與獲得審批的生物等效批次或關鍵臨床試驗批次的溶出曲線一致。

（二）仿制藥溶出度標準的建立

根據參比制劑是否有公開的溶出度試驗方法，可考慮以下三

種仿制藥溶出度標準建立方法：

1.中國藥典或國家藥品標準收載溶出度試驗方法的品種

建議采用中國藥典或國家藥品標準收載的方法。應取受試和參比制劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時間間隔取樣，進行溶出曲線的比較。必要時，應進行不同溶出介質或試驗條件下的溶出度試驗，并根據試驗數據確定最終的溶出度標準。復方制劑的國家藥品標準未對所有成分進行溶出度測定時，應對所有成分進行溶出研究并確定在標準中是否對所有成分進行溶出度檢查。

2.國家藥品標準未收載溶出度試驗方法但可獲得參考方法的品種

建議采用國外藥典或參比制劑的溶出度測定方法，應取受試和參比制劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時間間隔取樣，進行溶出曲線的比較。必要時，應進行不同溶出介質或試驗條件下的溶出度試驗，并根據試驗數據確定最終的溶出度標準。

3.缺乏可參考的溶出度試驗方法的品種

建議在不同溶出度試驗條件下，進行受試制劑和參比制劑溶出曲線的比較研究。試驗條件可包括不同的溶出介質（pH值1.0～6.8）、加入或不加表面活性劑、不同的溶出裝置和不同的轉速。應根據生物等效性結果和其他數據制定溶出度標準。

（三）特例-兩點溶出試驗

對于水溶性較差的藥物（如卡馬西平），為保證藥品的體內行為，

建議采用兩個時間點的溶出度試驗或溶出曲線法進行質量控制。

（四）繪圖或效應面法

繪圖法是確定關鍵生產變量（CMV）與體外溶出曲線及體內生物利用度數據效應面之間相關性關系的過程。關鍵生產變量包括可顯著影響制劑體外溶出度的制劑處方組成、工藝、設備、原材料和方法的改變（Skelly 1990, Shah 1992）。該方法的目的是制定科學、合理的溶出度標準，保證符合標準的藥品具有生物等效性。已有幾種試驗設計可用于研究CMV對藥品性能的影響。其中一種方法如下:

1.采用不同的關鍵生產參數制備兩個或更多的樣品制劑，并研究其體外溶出特征；

2.采用一定受試者（比如n≥12），對具有最快和最慢溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品進行體內對比試驗；

3.測定這些受試樣品的生物利用度及體內外關系。具有極端溶出度特征的樣品亦稱為邊緣產品。如果發現具有極端溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品具有生物等效性，則將來生產的溶出特征符合規定的產品可保持生物等效。通過此項研究，可以為溶出度限度的合理設定提供依據。

采用繪圖方法確定的藥品溶出度標準可更好地確保穩定的藥品質量和性能。根據研究的樣品數，繪圖研究可提供體內外相關性信息和/或體內數據與體外數據間的關系。

（五）體內-體外相關性

對于高溶解性（BCS 1類和3類）藥物，采用常規輔料和生產技術制備的普通口服固體制劑，建立體內外相關性較為困難。對于水溶性差（如BCS 2類）的藥物，有可能建立體內外相關性。

對于一種藥物制劑，如果能夠建立其體內體外相關性，則采用溶出度試驗來預測藥物制劑體內行為的質控意義就會顯著提高，通過體外溶出度測定就可區分合格和不合格的產品。溶出度合格的產品應是體內生物等效的產品，而不合格的產品則不具有生物等效性。為建立藥品的體內體外相關性，應該至少得到三批具有不同體內或體外溶出行為的樣品數據。如果這些樣品的體內行為不同，可以通過調整體外溶出度試驗的條件，使體外的數據能夠反映體內行為的變化，從而建立體外-體內相關性。如果這些批次的體內行為沒有差異，但體外溶出特性有差別，則可能需要通過調整溶出度試驗條件使其體外測定結果相同。大多情況下，體外溶出度試驗比體內試驗具有更高的靈敏性和更強的區分能力。因此，從質量保證的角度，建議采用較靈敏的體外溶出度試驗方法，這樣可以在藥品的體內行為受到影響之前及時發現藥品質量的變動。

（六）溶出度標準的驗證和確認

一種體外檢驗方法的驗證，可能需要通過體內研究來確認。在此情況下，應選用處方相同但關鍵工藝參數不同的樣品開展研究。制備兩批體外溶出行為不同的樣品（繪圖法），進行體內測試。如果兩批樣品顯示了不同的體內行為，則可認為該體外溶出度試驗方法得到了驗證。但如果兩批樣品的體內行為沒有

差異，則可認為在繪圖法中得到的溶出度數據作為溶出限度的

合理性得到確認。總之，需要對溶出度標準進行驗證或者確認。

五、溶出曲線的比較

藥品上市后發生較小變更時，采用單點溶出度試驗可能就足以確認其是否未改變藥品的質量和性能。發生較大變更時，則推薦對變更前后產品在相同的溶出條件下進行溶出曲線比較。在整體溶出曲線相似以及每一采樣時間點溶出度相似時，可認為兩者溶出行為相似。可采用非模型依賴法或模型依賴方法進行溶出曲線的比較。

（一）非模型依賴法

1. 非模型依賴的相似因子法

采用差異因子（f1）或相似因子（f2）來比較溶出曲線是一種簡單的非模型依賴方法。差異因子（f1）法是計算兩條溶出曲線在每一時間點的差異（%），是衡量兩條曲線相對偏差的參數，計算公式如下：

其中n為取樣時間點個數，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時刻的溶出度值，Tt為試驗批次（變更后樣品）在t時刻的溶出度值。

相似因子（f2）是衡量兩條溶出曲線相似度的參數，計算公式如下：

其中n為取樣時間點個數，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時刻的溶出度值，Tt為試驗批次（變更后樣品）在t時刻的溶出度值。

差異因子和相似因子的具體測定步驟如下：

（1）分別取受試（變更后）和參比樣品（變更前）各12片（粒），測定其溶出曲線。

（2）取兩條曲線上各時間點的平均溶出度值，根據上述公式計算差異因子（f1）或相似因子（f2）。

（3）f1值越接近0，f2值越接近100，則認為兩條曲線相似。一般情況下，f1值小于15或f2值高于50，可認為兩條曲線具有相似性，受試（變更后）與參比產品（變更前）具有等效性。

這種非模型依賴方法最適合于三至四個或更多取樣點的溶出曲線比較，采用本方法時應滿足下列條件：

? 應在完全相同的條件下對受試和參比樣品的溶出曲線進行測定。兩條曲線的取樣點應相同（如15、30、45、60分鐘）。應采用變更前生產的最近一批產品作為參比樣品。

?藥物溶出量超過85%的取樣點不超過一個。

? 第一個取樣時間點（如15 分鐘）的溶出量相對標準偏差不得超過20%，其余取樣時間點的溶出量相對標準偏差不得超過10%。

? 當受試制劑和參比制劑在15分鐘內的溶出量≧85%時，可以認為兩者溶出行為相似，無需進行f2的比較。

2.非模型依賴多變量置信區間法

對于批內溶出量相對標準偏差大于15%的藥品，可能更適于采用非模型依賴多變量置信區間方法進行溶出曲線比較。建議按照下列步驟進行：

（1）測定參比樣品溶出量的批間差異，然后以此為依據確定多變量統計矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相似性限度。

（2）確定受試和參比樣品平均溶出量的多變量統計矩。

（3）確定受試和參比樣品實測溶出量多變量統計矩的90%置信區間。

（4）如果受試樣品的置信區間上限小于或等于參比樣品的相似性限度，可認為兩個批次的樣品具有相似性。

（二）模型依賴法

已有一些擬合溶出度曲線的數學模型的報道。采用這些模型比較溶出度曲線，建議采取以下步驟：

1.選擇最適當的模型比較擬合標準批次、改變前批次和已批準受試批次的溶出曲線。建議采用不多于三個參數的模型（如線性模型、二次模型、對數模型、概率模型和威布爾模型）。

2.根據各樣品的溶出數據繪制溶出曲線并采用最合適的模型擬合。

3.根據參比樣品擬合模型的參數變異性，設定相似區間。

4.計算受試和參比樣品擬合模型參數的MSD。

5.確定受試與參比樣品間溶出差異的90%置信區間。

6.比較置信區間與相似性限度。如果置信區間落在相似性限度內，可認為受試與參比樣品具有相似的溶出曲線。

六、普通口服固體制劑上市后變更的溶出度研究

在《已上市化學藥品變更研究技術指導原則》中，對于普通口服固體制劑批準上市后的變更，根據變更程度，已經對研究驗證內容及申報資料要求進行了闡述。根據變更程度和藥物的生物藥劑學特點，指導原則中提出了相應的體外溶出度試驗要求以及體內生物等效性研究要求。根據藥物的治療窗、溶解性及滲透性的不同，對體外溶出度試驗條件的要求也不同。對于該指導原則中未提及的處方變更，建議在多種介質中進行溶出比較試驗。對于生產場所的變更、放大設備變更和較小的工藝變更，溶出度試驗應足以確認產品質量和性能是否有改變。該指導原則推薦采用非模型依賴相似因子（f2）方法進行溶出度的對比研究，以確認變更前后產品質量是否一致。

七、體內生物等效性試驗的豁免

對于多規格藥品，溶出度比較試驗還可用于申請小劑量規格藥品體內生物等效性試驗的豁免。

當藥物具有線性動力學的特點且不同劑量規格藥品處方組成比例相似時，可對最大劑量規格的藥品開展生物等效性研究，基于充分的溶出度比較試驗，可以豁免小劑量規格藥品的體內研究。處方組成比例相似性的判定可參見《已上市化學藥品變更研究技術指導原則》中“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”項下的相應內容。新增規格藥品生物等效豁免與否，取決于新增規格與原進行了關鍵生物等效性試驗規格藥品的溶出曲線比較結果及處方組成的相似性。溶出曲線的比較應采用本指導原則第五部分項下所述的方法進行測定和評價。

附錄溶出度試驗條件

一、儀器

籃法和槳法是目前最常用的溶出度測定方法，具有裝置簡單、耐用及標準化的特點，適用于大部分口服固體制劑。中國藥典收載的小杯法可視為槳法，適用于低劑量規格固體制劑的溶出試驗。

通常應選用中國藥典收載的方法，如籃法和槳法，必要時可采用往復筒法或流通池法進行體外溶出度試驗。

對于某些藥品或劑型，必須采用專門的溶出裝置時，應進行詳細的論證，充分評價其必要性和可行性。首先應考慮對法定方法進行適當的改裝，確定是否能滿足質量控制的要求。隨著對生命科學及藥劑學的深入研究，可能需要對溶出度方法及試驗條件進行改進，以保證獲得更好的體內外相關性。

二、溶出介質

（一）溶出介質的選擇

溶出度試驗應盡可能在生理條件下進行，這樣可以從藥品體內行為的角度，更好地理解體外溶出數據。但常規的溶出度試驗

條件不需要與胃腸環境嚴格一致，應根據藥物的理化性質和口服

給藥后可能的暴露條件確定適當的介質。

溶出介質的體積一般為500、900或1000 mL，溶出介質的體積最好能滿足漏槽條件，一般應采用pH值1.2～6.8的水性介質。可采用不含酶的pH 1.2、6.8的溶出介質作為人工胃液和人工腸液。特殊情況下，可采用高pH的溶出介質，但一般不應超過pH 8.0。

有研究表明，膠囊制劑在貯存過程中，由于明膠的交聯作用可能會形成膜殼，因此可能需要在介質中加入胃蛋白酶或胰酶，以促使藥物的溶出。但應根據具體情況考慮是否在人工胃液或人工腸液中加入酶，并充分證明其合理性。

另外，盡量不采用水作為溶出介質，因為其pH值和表面張力可能隨水的來源不同而不同，且在試驗過程中也可能由于藥物、輔料的影響而有所改變。對于不溶于水或難溶于水的藥物，可考慮在溶出介質中加入十二烷基硫酸鈉或其他適當的表面活性劑，但需充分論證加入的必要性和加入量的合理性。另外，由于表面活性劑的質量可能存在明顯差異，應注意不同質量的表面活性劑對試驗結果帶來的顯著影響。使用標準化的或高純度的表面活性劑可避免上述影響。

不建議在溶出介質中使用有機溶劑。

某些藥物制劑和組分對溶出介質中溶解的空氣較為敏感，因此需要進行脫氣處理。

（二）溶出介質的配制

表 1  溶出介質

上述各溶出介質的組成和配制詳述如下：

1．鹽酸溶液

取下表中規定量的鹽酸，加水稀釋至1000mL，搖勻，即得。

表2  鹽酸溶液的配制

2．醋酸鹽緩沖液

2mol/L醋酸溶液：取120.0g（114mL）冰醋酸用水稀釋至1000mL，即得。

取下表中規定物質的取樣量，加水溶解并稀釋至1000mL，搖勻，即得。

表3  醋酸鹽緩沖溶液的配制

3．磷酸鹽緩沖液

0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液：取27.22g磷酸二氫鉀，用水溶解并稀釋至1000mL。

0.2mol/L氫氧化鈉溶液：取8.00g氫氧化鈉，用水溶解并稀釋至1000mL。

取250mL 0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液與下表中規定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液混合后，再加水稀釋至1000mL，搖勻，即得。

表4  磷酸鹽緩沖液

以上為推薦采用的溶出介質配制方法，如有特殊情況，研究者也可根據研究結果采用其他的溶出介質以及相應的配制方法。

三、溫度、轉速及其他

所有普通口服制劑的溶出試驗均應在37±0.5℃的條件下進行。

溶出度試驗過程中應采用較緩和的轉速，使溶出方法具有更

好的區分能力。一般情況下籃法的轉速為50～100 轉/分鐘；槳

法的轉速為50～75轉/分鐘。

對于容易產生漂浮的片劑或膠囊，在建立溶出度測定方法時

建議采用籃法。當必須采用槳法時，可使用沉降籃或其他適當的沉降裝置。

參考文獻

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11. 國家食品藥品監督管理局，已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一），2008.

12.中國藥典2010版二部附錄，溶出度測定法。

13. British Pharmacopeia 2012，Dissolution test for tablets and capsules.

附件2

 

化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究

技術指導原則（修訂）

 

一、概述

原料藥或制劑的穩定性是指其保持物理、化學、生物學和微生物學特性的能力。穩定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產工藝的系統研究和理解，通過設計試驗獲得原料藥或制劑的質量特性在各種環境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規律，并據此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復檢期的確定提供支持性信息。

穩定性研究始于藥品研發的初期，并貫穿于藥品研發的整個過程。本指導原則為原料藥和制劑穩定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如創新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更申請（Variation Application）等的穩定性研究，應遵循藥物研發的規律，參照創新藥不同臨床階段質量控制研究、上市后變更研究技術指導原則的具體要求進行。

本指導原則是基于目前認知的考慮，其他方法如經證明合理也可采用。

二、穩定性研究的基本思路

（一）穩定性研究的內容及試驗設計

穩定性研究是原料藥或制劑質量控制研究的重要組成部分，其是通過設計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩定性特征。穩定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。影響因素試驗主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產物，并據此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩定性，為處方工藝設計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質量穩定提供依據，并根據試驗結果確定是否需要進行中間條件下的穩定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期/復檢期提供數據支持。

對臨用現配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應根據其具體的臨床使用情況，進行配伍穩定性試驗或開啟后使用的穩定性試驗。

穩定性試驗設計應圍繞相應的試驗目的進行。例如，影響因素試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結果的影響。另外，還應采用有內包裝（必要時，甚至是內包裝加外包裝）的樣品進行試驗，考察包裝對光照的保護作用。

（二）穩定性試驗樣品的要求及考察項目設置的考慮

穩定性試驗的樣品應具有代表性。原料藥及制劑注冊穩定性試驗通常應采用至少中試規模批次的樣品進行，其合成路線、處方及生產工藝應與商業化生產的產品一致或與商業化生產產品的關鍵工藝步驟一致，試驗樣品的質量應與商業化生產產品的質量一致；包裝容器應與商業化生產產品相同或相似。

影響因素試驗通常只需1個批次的樣品；如試驗結果不明確，則應加試2個批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用3個批次的樣品進行。

穩定性試驗的考察項目應能反映產品質量的變化情況，即在放置過程中易發生變化的，可能影響其質量、安全性和/或有效性的指標，并應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學的特性。另外，還應根據高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。

原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質（工藝雜質、降解產物等）、對映異構體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應根據品種的具體情況，有針對性地設置考察項目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質（降解產物等）、水分和含量等。另外，還應根據劑型的特點設置能夠反映其質量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質體的包封率及泄漏率等。

另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩定性試驗（注意藥品應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數據；所以，高風險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩定性試驗應考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設計。相容性研究的具體內容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術指導原則。

三、原料藥的穩定性研究

（一）影響因素試驗

影響因素試驗是通過給予原料藥較為劇烈的試驗條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產生的降解產物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。

影響因素試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應考慮原料藥本身的物理化學穩定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×10⁶Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m²。另外，還應評估原料藥在溶液或混懸液狀態、在較寬pH值范圍內對水的敏感度（水解）。如試驗結果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應加試2個批次樣品進行相應條件的降解試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO₃飽和溶液（25℃，92.5%RH）。

可采用任何輸出相似于D65/ID65發射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內間接日光標準；應濾光除去低于320nm的發射光。也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具有ISO 10977（1993）所規定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發射能量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶范圍的紫外光均應占有顯著的比例。

固體原料藥樣品應取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時加透明蓋子保護（如揮發、升華等）。液體原料藥應放在化學惰性的透明容器中。

考察時間點應基于原料藥本身的穩定性及影響因素試驗條件下穩定性的變化趨勢設置。高溫、高濕試驗，通常可設定為0天、5天、10天、30天等。如樣品在較高的試驗條件下質量發生了顯著變化，則可降低相應的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。

（二）加速試驗

加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用于評估短期偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質量的影響(如在運輸途中可能發生的情況)，并為長期試驗條件的設置及制劑的處方工藝設計提供依據和支持性信息。

加速試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業化生產產品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據研發經驗，預計加速試驗結果可能會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中考慮增加檢測時間點，如1.5月，或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質量發生了顯著變化，則應進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

原料藥如超出了質量標準的規定，即為質量發生了“顯著變化”。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

擬冷藏保存（5℃±3℃）的原料藥，加速試驗條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應包括至少6個月的試驗數據。

另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前3個月內質量發生了顯著變化，則應對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質量的影響進行評估；必要時可加試1批樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質量已經發生了顯著變化，則可終止試驗。

目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質量的影響。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。

（三）長期試驗

長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期（復檢期）提供數據支持。

長期試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業化生產產品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時間點應能確定原料藥的穩定性情況；如建議的有效期（復檢期）為12個月以上，檢測頻率一般為第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至有效期（復檢期）。

注冊申報時，新原料藥長期試驗應包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有效期（復檢期）。仿制原料藥長期試驗應包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有效期（復檢期）。

擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質量發生了顯著變化，則應根據長期試驗條件下實際考察時間的穩定性數據確定有效期（復檢期）。

擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍保存的原料藥，應根據長期試驗放置條件下實際考察時間的穩定性數據確定其有效期（復檢期）。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，應在擬定的貯藏條件下進行試驗，并根據長期試驗放置條件下實際考察時間的穩定性數據確定其有效期（復檢期）。

（四）分析方法及可接受限度

穩定性試驗所用的分析方法均需經過方法學驗證，各項考察指標的可接受限度應符合安全、有效及質量可控的要求。

安全性相關的質量指標的可接受限度應有毒理學試驗或文獻依據，并應能滿足制劑工藝及關鍵質量屬性的要求。

（五）結果的分析評估

穩定性研究的最終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩定性資料的評估（包括物理、化學、生物學和微生物學等的試驗結果），建立適用于將來所有在相似環境條件下生產和包裝的所有批次原料藥的有效期（復檢期）。

如果穩定性數據表明試驗原料藥的降解與批次間的變異均非常小，從數據上即可明顯看出所申請的有效期（復檢期）是合理的，此時通常不必進行正式的統計分析，只需陳述省略統計分析的理由即可。如果穩定性數據顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統計分析的方法確定其有效期（復檢期）。

對可能會隨時間變化的定量指標（通常為活性成分的含量、降解產物的水平及其他相關的質量屬性等）進行統計分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側置信限與認可標準的相交點所對應的時間點作為有效期（復檢期）。如果分析結果表明批次間的變異較小（對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢驗），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好將數據合并進行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期（復檢期）應依據其中最短批次的時間確定。

能否將數據轉換為線性回歸分析是由降解反應動力學的性質決定的。通常降解反應動力學可表示為數學的或對數的一次、二次或三次函數關系。各批次及合并批次（適當時）的數據與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應該用統計方法進行檢驗。

原則上，原料藥的有效期（復檢期）應根據長期試驗條件下實際考察時間的穩定性數據確定。如經證明合理，在注冊申報時也可依據長期試驗條件下獲得的實測數據，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期（復檢期）。外推應基于對降解機制全面、準確的分析，包括加速試驗的結果，數學模型的良好擬合及獲得的批量規模的支持性穩定性數據等；因外推法假設建立的基礎是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數據相同的降解關系”。

（六）穩定性承諾

當申報注冊的3個生產批次樣品的長期穩定性數據已涵蓋了建議的有效期（復檢期），則認為無需進行批準后的穩定性承諾；但是，如有下列情況之一時應進行承諾：

1.如果遞交的資料包含了至少3個生產批次樣品的穩定性試驗數據，但尚未至有效期（復檢期），則應承諾繼續進行研究直到建議的有效期（復檢期）。

2.如果遞交的資料包含的生產批次樣品的穩定性試驗數據少于3批，則應承諾繼續進行研究直到建議的有效期（復檢期），同時補充生產規模批次至少至3批，并進行直到建議有效期（復檢期）的長期穩定性研究。

3.如果遞交的資料未包含生產批次樣品的穩定性試驗數據（僅為注冊批次樣品的穩定性試驗數據），則應承諾采用生產規模生產的前3批樣品進行長期穩定性試驗，直到建議的有效期（復檢期）。

通常承諾批次的長期穩定性試驗方案應與申報批次的方案相同。

（七）標簽

應按照國家相關的管理規定，在標簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內容應基于對該原料藥穩定性信息的全面評估。對不能冷凍的原料藥應有特殊的說明。應避免使用如“環境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

應在容器的標簽上注明由穩定性研究得出的有效期（復檢期）計算的失效日期（復檢日期）。

四、制劑的穩定性研究

制劑的穩定性研究應基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗結果進行設計，并應說明在貯藏過程中可能產生的變化情況及穩定性試驗考察項目的設置考慮。

注冊申報時應提供至少3個注冊批次制劑正式的穩定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝應與擬上市產品相同，生產工藝應與擬上市產品相似，質量應與擬上市產品一致，并應符合相同的質量標準。如證明合理，新制劑3個注冊批次其中2批必須至少在中試規模下生產，另1批可在較小規模下生產，但必須采用有代表性的關鍵生產步驟。仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中試規模下生產。在條件許可的情況下，生產不同批次的制劑應采用不同批次的原料藥。

通常制劑的每一種規格和包裝規格均應進行穩定性研究；如經評估認為可行，也可采用括號法或矩陣法穩定性試驗設計；括號法或矩陣法建立的基礎是試驗點的數據可以代替省略點的數據。

另外，在注冊申報時，除需遞交正式的穩定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩定性數據。

穩定性研究應考察在貯藏過程中易發生變化的，可能影響制劑質量、安全性和/或有效性的項目；內容應涵蓋物理、化學、生物學、微生物學特性，以及穩定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統)等。所用分析方法應經過充分的驗證，并能指示制劑的穩定性特征。如在穩定性研究過程中分析方法發生了變更，則應采用變更前后的兩種方法對相同的試驗樣品進行測定，以確認該方法的變更是否會對穩定性試驗結果產生影響。如果方法變更前后的測定結果一致，則可采用變更后的方法進行后續的穩定性試驗；如果方法變更前后測定結果差異較大，則應考慮采用兩種方法平行測定后續的時間點，并通過對二組試驗數據的比較分析得出相應的結論；或是重復進行穩定性試驗，獲得包括前段時間點的完整的試驗數據。

根據所有的穩定性信息確定制劑有效期標準的可接受限度。因為有效期標準的限度是在對貯藏期內制劑質量變化情況及所有穩定性信息評估的基礎上確定的，所以有效期標準與放行標準存在一定的差異是合理的。如，放行標準與有效期標準中抑菌劑含量限度的差異，是在藥物研發階段依據對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌劑含量與其有效性之間關系的論證結果確定的。無論放行標準與有效期標準中抑菌劑的含量限度是否相同或不同，均應采用1批制劑樣品進行初步的穩定性試驗（增加抑菌劑含量檢測），以確認目標有效期時抑菌劑的功效。

（一）光穩定性試驗

制劑應完全暴露進行光穩定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再有必要，可以上市包裝進行試驗。試驗一直做到結果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。

可采用任何輸出相似于D65/ID65發射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內間接日光標準；應濾光除去低于320nm的發射光。也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具有ISO10977（1993）所規定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發射能量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶范圍的紫外光均應占有顯著的比例。

至少應采用1個申報注冊批次的樣品進行試驗。如果試驗結果顯示樣品對光穩定或者不穩定，采用1個批次的樣品進行試驗即可；如果1個批次樣品的研究結果尚不能確認其對光穩定或者不穩定，則應加試2個批次的樣品進行試驗。

有些制劑已經證明其內包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行制劑的直接暴露試驗。有些制劑如輸液、皮膚用霜劑等，還應證明其使用時的光穩定性試驗。研究者可根據制劑的使用方式，自行考慮設計并進行光穩定性試驗。

（二）放置條件

通常，應在一定的放置條件下（在適當的范圍內）評估制劑的熱穩定性。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時間的長短應充分考慮制劑的貯藏、運輸和使用的整個過程。

必要時，應對配制或稀釋后使用的制劑進行穩定性研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據。申報注冊批次在長期試驗開始和結束時，均應進行配制和稀釋后建議的使用期限的穩定性試驗，該試驗作為正式穩定性試驗的一部分。

對易發生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應考慮進行低溫或凍融試驗。低溫試驗和凍融試驗均應包括三次循環，低溫試驗的每次循環是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗的每次循環是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。

加速及長期試驗的放置條件

加速試驗的放置條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據研發經驗，預計加速試驗結果可能會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中考慮增加檢測時間點，如1.5月，或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質量發生了“顯著變化”，則應進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

制劑質量的“顯著變化”定義為：

1.含量與初始值相差5%，或用生物或免疫法測定時效價不符合規定。

2.任何降解產物超出有效期標準規定的限度。

3.外觀、物理性質、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合有效期標準的規定。一些物理性質（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現；

另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：

1.pH值不符合規定；

2.12個劑量單位的溶出度不符合規定。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時間點應能確定制劑的穩定性情況。對建議的有效期至少為12個月的制劑，檢測頻率一般為第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。

注冊申報時，新制劑長期試驗應包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有效期。仿制制劑長期試驗應包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有效期。

（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑

對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩定性研究可在任何濕度下進行。

對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學、生物學和微生物學穩定性外，還應評估其潛在的失水性。失水性試驗是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環境中。

對非水或溶劑型基質的藥物，可建立其他可比的方法進行試驗，并應說明所建方法的合理性。

長期試驗是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進行，由研究者自行決定。

如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為長期試驗條件，則無需進行中間條件試驗。

如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發生了除失水外的質量顯著變化，則應進行中間條件試驗，以評估30℃溫度對質量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發生了顯著變化，則不必進行中間條件試驗；但應有數據證明制劑在建議的有效期內貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。

采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水量與初始值相差5%，即認為有顯著變化。但對小容量（≤1mL）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個月，失水5%或以上是可以接受的。

另外，也可以采用另一種方法進行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗和加速試驗）。即在高濕條件下進行穩定性試驗，然后通過計算算出參比相對濕度時的失水率。具體方法就是通過試驗測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在最差情況下（如：系列濃度中最稀的濃度規格）的測定結果得出。

失水測定方法實例：

對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應能證明在貯藏過程中實測時的相對濕度與失水率呈線性關系。

例如，計算40℃溫度下、不超過25%RH時的失水率，就是將75%RH時測得的失水率乘以3（相應的失水率之比）。

除上表外其他相對濕度條件下的失水率之比，如有充分的證據，也可采用。

（四）擬冷藏的制劑

擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應進行適當溫度條件下的低濕試驗，以評估其失水情況。

對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗的前3個月內質量發生了顯著變化，則應對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質量的影響進行評估；必要時可加試1批制劑樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質量已經發生了顯著變化，則可終止試驗，不必繼續進行至6個月。

擬冷藏保存制劑的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的制劑，如加速試驗在3個月到6個月之間其質量發生了顯著變化，有效期應根據長期放置條件下實際考察時間的穩定性數據確定。

（五）擬冷凍貯藏的制劑

擬冷凍保存制劑的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍貯藏的制劑，有效期應根據長期放置條件下實際試驗時間的數據確定。雖然未規定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗條件，仍應對1批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離說明書/標簽上的貯藏條件對該制劑質量的影響。

對擬在-20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進行加速試驗；其應在擬定的貯藏條件下進行長期試驗，并根據長期放置實際考察時間的穩定性數據確定有效期。

（六）分析方法及可接受限度      

穩定性試驗所用的分析方法均需經過方法學驗證，各項考察指標的可接受限度應符合安全、有效及質量可控的要求。

安全性指標的可接受限度應有毒理學試驗或文獻的依據，與劑型相關的關鍵質量指標的可接受限度應符合臨床用藥安全、有效的要求。

（七）結果的分析評估

注冊申報時應系統陳述并評估制劑的穩定性信息，包括物理、化學、生物學和微生物學等的試驗結果，以及制劑的特殊質量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等）。

穩定性研究的最終目的是根據至少3個批次制劑的試驗結果，確定將來所有在相似環境條件下生產和包裝的制劑的有效期和說明書/標簽上的貯藏說明。

因穩定性試驗樣品批次間數據的變異程度會影響將來生產產品在有效期內符合質量標準的把握度，故應依據試驗樣品的降解及批次間的變異程度，對穩定性試驗結果進行分析評估。

如果穩定性數據表明試驗制劑的降解與批次間的變異均非常小，從數據上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進行正式的統計分析，只需陳述省略統計分析的理由即可。如果穩定性數據顯示試驗制劑有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統計分析的方法確定其有效期。

對可能會隨時間變化的定量指標進行統計分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側/雙側置信限與認可標準的相交點所對應的時間點作為有效期。如果分析結果表明批次間的變異較小（對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進行統計檢驗），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好將數據合并進行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期應依據其中最短批次的時間確定。

能否將數據轉換為線性回歸分析是由降解反應動力學的性質決定的。通常降解反應動力學可表示為數學的或對數的一次、二次或三次函數關系。各批次及合并批次（適當時）的數據與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應該用統計方法進行檢驗。

原則上，制劑的有效期應根據長期試驗條件下實際考察時間的穩定性數據確定。如經證明合理，在注冊申報階段也可依據長期試驗條件下獲得的實測數據，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期。外推應基于對降解機制全面、準確的分析，包括加速試驗的結果，數學模型的良好擬合及獲得的批量規模的支持性穩定性數據等；因外推法假設建立的基礎是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數據相同的降解關系”。

進行評估的定量指標不僅應考慮活性成分的含量，還應考慮降解產物的水平和其他有關的質量屬性。必要時，還應關注質量平衡情況、穩定性差異和降解特性。

（八）穩定性承諾

當申報注冊的3個生產批次制劑的長期穩定性數據已涵蓋了建議的有效期,則認為無需進行批準后的穩定性承諾；但是，如有下列情況之一時應進行承諾：

1.如果遞交的資料包含了至少3個生產批次樣品的穩定性試驗數據，但尚未至有效期，則應承諾繼續進行研究直到建議的有效期。

2.如果遞交的資料包含的生產批次樣品的穩定性試驗數據少于3批，則應承諾繼續進行現有批次樣品的長期穩定性試驗直到建議的有效期，同時補充生產規模批次至少至3批，進行直到建議有效期的長期試驗并進行6個月的加速試驗。

3.如果遞交的資料未包含生產批次樣品的穩定性試驗數據（僅為注冊批次樣品的穩定性試驗數據），則應承諾采用生產規模生產的前3批樣品進行長期穩定性試驗，直到建議的有效期并進行6個月的加速試驗。

通常承諾批次的穩定性試驗方案應與申報批次的方案相同。

此外，需注意：申報注冊批次加速試驗質量發生了顯著變化需進行中間條件試驗，承諾批次可進行中間條件試驗，也可進行加速試驗；然而，如果承諾批次加速試驗質量發生了顯著變化，還需進行中間條件試驗。

（九）說明書/標簽

應按照國家相關的管理規定，在說明書/標簽上注明制劑的貯藏條件；表述內容應基于對該制劑穩定性信息的全面評估。對不能冷凍的制劑應有特殊的說明。應避免使用如“環境條件”或“室溫”這類不確切的表述。

說明書/標簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩定性；失效日期應標注在標簽上。

五、名詞解釋

1.加速試驗（Accelerated testing）

加速試驗是采用超出貯藏條件的試驗設計來加速原料藥或制劑的化學降解或物理變化的試驗，是正式穩定性研究的一部分。

加速試驗數據還可用于評估在非加速條件下更長時間的化學變化，以及在短期偏離標簽上注明的貯藏條件（如運輸過程中）時對質量產生的影響；但是，加速試驗結果有時不能預測物理變化。

2.中間試驗或中間條件試驗（Intermediate testing）

中間試驗是為擬在25℃下長期貯藏的原料藥或制劑設計的在30℃/65%RH條件下進行的試驗，目的是適當加速原料藥或制劑的化學降解或物理變化。

3.長期試驗（Long-term testing）

長期試驗是為確定在標簽上建議（或批準）的有效期（復檢期）進行的，在擬定貯藏條件下的穩定性研究。

4.正式的穩定性研究（Formal stability studies）

正式的穩定性研究是用申報注冊和/或承諾批次按照遞交的穩定性方案進行的長期和加速（或中間）試驗，目的是建立或確定原料藥和制劑的有效期（復檢期）。

5.括號法（Bracketing）

括號法是一種穩定性試驗方案的簡略設計方法；它僅對某些處于設計因素極端點的樣品（如，規格、包裝規格等）進行所有時間點的完整試驗。此設計假定是極端樣品的穩定性可以代表中間樣品的穩定性。當進行試驗的是一系列規格的制劑，如果各個規格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規格片劑，或將相同組分填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規格膠囊劑），即可采用括號法設計。括號法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。

6.矩陣法（Matrixing）

矩陣法是一種穩定性試驗方案的簡略設計方法；其是在指定的取樣時間點，只需從所有因子組合的總樣品數中取出一組進行測定；在隨后的取樣時間點，則測定所有因子組合的總樣品中的另一組樣品。此設計假定是在特定時間點被測定的每一組樣品的穩定性均具有代表性。矩陣法設計應考慮相同制劑樣品間的各種差異；如，不同批次、不同規格、材質相同大小不同的包裝容器，某些情況下可能是包裝容器不同。

7.氣候帶（Climatic zones）

依據W.Grimm提出的概念（Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986），根據年度氣候條件，將全球分為4個氣候帶。

氣候帶Ⅰ：溫帶　　　　　　　21℃　45%RH

氣候帶Ⅱ：亞熱帶　　　25℃　60%RH

氣候帶Ⅲ：干熱　　　　　　　30℃　35%RH

氣候帶ⅣA：濕熱　　　　　　　30℃　65%RH

氣候帶ⅣB：非常濕熱 30℃  75%RH

因人用藥品注冊技術要求國際協調會議（ICH）三個地區僅包含了氣候帶Ⅰ和氣候帶Ⅱ，故在1993年10月協調的穩定性研究指導原則中設定長期試驗的放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH國家/地區的藥品生產企業的產品普遍在全球多種氣候的國家或地區上市，ICH于2003年2月修訂了穩定性研究指導原則（Q1A/R2）中長期試驗的放置條件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH調整為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。

8.中試規模批次（Pilot scale batch）

按照模擬生產規模生產的原料藥或制劑批次。對固體口服制劑，中試規模一般至少是生產規模的十分之一。

9.注冊批次（Primary batch）

用于正式穩定性研究的原料藥或制劑批次，其穩定性數據在注冊申報時可分別用于建立原料藥和制劑的有效期(復檢期)。原料藥申報批次均至少是中試規模；新制劑3個批次中至少2個批次是中試規模，另1個批次的規模可小一些，但必須采用有代表性的關鍵生產步驟；仿制制劑申報批次均至少是中試規模。注冊批次也可以是生產批次。

10.生產批次（Production batch）

使用申報時確認的生產廠房及生產設備，以生產規模生產的原料藥或制劑批次。

11.承諾批次（Commitment batch）

注冊申報時承諾的在獲得批準后開始進行或繼續完成穩定性研究的原料藥或制劑的生產規模批次。

12.包裝容器系統（Container closure system）

用于盛裝和保護制劑的包裝總和，包括內包裝（初級包裝）和外包裝（次級包裝）；外包裝是為給制劑提供進一步的保護。包裝系統（Packaging system）相當于包裝容器系統。

13.非滲透性容器（Impermeable container）

非滲透性容器是指對氣體或溶劑通過具有永久性屏障的容器。如，半固體（制劑）的密封鋁管，溶液劑的密封玻璃安瓿等。

14.半滲透性容器（Semi-permeable container）

半滲透性容器是指可防止溶質損失，但允許溶劑尤其是水通過的容器。溶劑的滲透機制是被容器的內側表面吸收，然后擴散進入容器材料，再從外側表面解吸附；滲透是通過分壓梯度完成的。半滲透性容器包括塑料軟袋和半剛性塑料袋、低密度聚乙烯（LDPE）大容量非腸道制劑袋（LVPs），以及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。

15.有效期（Expiration dating period）

在此期間內，只要原料藥或制劑在容器標簽規定的條件下保存，就能符合批準的有效期標準。

16.失效日期（Expiration date）

通常失效日期是制劑容器標簽上注明的日期，含義是在此日期前，該制劑只要放置在規定的條件下，預期其質量將保持并符合批準的有效期標準；但在此日期后，藥品將不能使用。失效日期為生產日期與有效期的加和；例如，有效期為2年，生產日期為2011年1月10日，失效日期即為2013年1月10日。

17.復檢期（Re-test period）

通常對多數已知不穩定的生物技術/生物原料藥和某些抗生素，建立確認的是有效期，而對多數較穩定的化學原料藥，建立確認的實為復檢期。復檢期是在此期間內，只要原料藥保存于規定的條件下，就認為其符合質量標準，并可用于生產相應的制劑；而在此期限后，如果用該批原料藥生產制劑，則必須進行質量符合性復檢；如復檢結果顯示其質量仍符合質量標準，則應立即使用；1批原料藥可以進行多次復檢，且每次復檢后可以使用其中的一部分，只要其質量一直符合質量標準即可。

18.復檢日期（Re-test date）

復檢日期是指在這一天之后必須對原料藥進行復檢，以保證其仍符合質量標準并適用于生產規定的制劑。復檢日期為生產日期與復檢期的加和；例如，復檢期為2年，生產日期為2011年1月10日，復檢日期即為2013年1月10日。

19.放行標準（Specification-Release）

放行標準包括物理、化學、生物學、微生物學試驗及規定的限度；用于判定放行時制劑是否合格。

20.有效期標準（也稱貨架期標準）（Specification-Shelf life）

有效期標準包括物理、化學、生物學、微生物學試驗及可接受的限度，用于判定原料藥在復檢期（有效期）內是否合格，或在有效期內制劑必須符合其規定。

21.影響因素試驗（原料藥）[ Stress testing（drug substance）]

是指為揭示原料藥內在的穩定性而進行的研究；該試驗是開發研究的一部分，通常在比加速試驗更為劇烈的條件下進行；如光照、高溫、高濕等。

22.影響因素試驗（制劑）[ Stress testing（drug product）]

是指為評估劇烈條件對制劑質量的影響而進行的研究。該試驗包括光穩定性試驗和對某些制劑（如，定量吸入制劑、乳膏劑、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特定試驗。

23.質量平衡（Mass balance）

質量平衡是指在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產物測定值相加與初始值100%的接近程度。

24.支持性數據（Supporting data）

除正式穩定性研究外，其他支持分析方法、建議的有效期（復檢期），以及標簽上貯藏條件的資料。包括早期合成路線原料藥批次、小試規模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩定性研究數據等。

參考文獻

1.ICHQ1A(R2):“Stability Testing of New Drug Substances and Products”

2.ICH Q1B:“Photostability Testing of New Drug Substances and Products”

3.ICH Q1C:“Stability Testing of New Dosage Forms”

4.ICH Q1D：“Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products”

5.ICH Q1E：“Evaluation for Stability Data”

6.ICH Q5C：“Stability Testing of Biotechnological/ Biotechnological Products”

7.ICH Q6A:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances”

8.ICH Q6B:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Biotechnological/Biological Products”

9.FDA (June 2013), Guidance for Industry ANDAs:“Stability Testing of Drug Substances and Products”